这四项技术 将改变癌症未来治疗

　　癌症治疗无疑是21世纪的一大挑战。在过去的二十年里，我们对癌症的认识有了很大的提升。仅依靠单一方法无法治愈癌症这件事，似乎越来越明显。

　　近年来，肿瘤免疫学领域出现了大量旨在帮助免疫系统识别和攻击肿瘤的新技术。这些技术可以大大改变癌症治疗的方式，使我们离 “治愈”癌症更近一步。

　　个性化癌症疫苗

　　癌症是由将健康细胞转化为肿瘤细胞的基因突变引起的。这些突变常常是癌症新疗法关注的重点，然而，它们在每个单独的肿瘤中差异很大。

　　德国肿瘤免疫学公司BioNTech的CBO和CCO Sean Marett说：“突变是随机的。如果对比两个病人的肿瘤，你很难找到相同的肿瘤。” BioNTech正在开发针对每个单独肿瘤的治疗性疫苗。Marett说：“每个病人都会得到专门为他们量身定做的产品。”

　　BioNTech为每个患者的独特肿瘤生产单独的癌症疫苗 （图片来源：BioNTech官网）

　　通过比较肿瘤和健康细胞的DNA序列，该公司可以识别出多种癌症突变，并选择那些更容易引起免疫系统强烈反应的突变，再通过mRNA（能指导细胞产生特定蛋白质）提供疫苗。在疫苗作用下，癌抗原能激发免疫系统抵抗肿瘤。

　　与基因编辑不同的是，疫苗并不直接编辑人类DNA，而是提供信息，具有较好的安全性。另一个优势是，mRNA的生产比其他癌症治疗新技术（如细胞治疗）更便宜。

　　早期临床试验结果显示了BioNTech的个性化疫苗的前景，目前他们正与美国生物技术公司Genentech合作开发这种疫苗。Marett预计，这项技术可能在21世纪20年代初投入市场。

　　此外，Marett补充道：“这些个性化的疫苗对于某些经常携带大量突变的癌症（如肺癌和肠癌）可能特别有用。对于突变负荷较低的癌症（如卵巢癌或前列腺癌），其他技术，如CAR-T疗法，可能更适合患者。”

　　细胞疗法

　　2017年，癌症细胞疗法首次获批。这项技术被称为CAR-T细胞治疗，包括从病人身上提取免疫T细胞，并通过基因工程对这些细胞进行编辑以使它们能靶向特定的癌症抗原。

　　图片来源：Debbie Maizels / Springer Nature. https://doi.org/10.10

　　比利时CAR-T开发公司Celyad董事会执行董事Christian Homsy说：“CAR-T正在通过创造针对癌细胞的靶向治疗来改变癌症的治疗模式。我们的目标是开发精确的靶向治疗方法，在保留健康组织的同时根除疾病，并以此改善患者的生活。”

　　目前为止，这项技术只适用于治疗某些罕见的血癌。一些“玩家”正在开发新一代的CAR-T疗法，可以针对更广泛的癌症。

　　作为这些“玩家”中的一员，Celyad利用T细胞携带一种从自然杀伤（NK）细胞中借来的分子，开发了能够瞄准80%癌细胞的新疗法。这种疗法可能不仅对血癌有效，而且对实体肿瘤也有效，这对细胞疗法来说是一个突破。

　　Homsy表示：“Celyad的CAR-T方法利用了癌症细胞和健康细胞之间的分子差异，精确定位于导致疾病的细胞。这些靶向治疗方法有望诞生具有更高疗效和治愈率的更为耐受的疗法，尤其是对治疗方案有限的患者。”

　　CAR-T临床试验在复发并用尽其他治疗方案的患者身上的确显示了令人印象深刻的疗效。然而，这项技术也显示出一些导致病人死亡的严重副作用。

　　Marett表示：“有了CAR-T的效力，你要绝对确保的是目标抗原不会在正常组织上表达，否则正常器官也会遭殃，这可能严重伤害甚至杀死病人。”

　　这项技术的另一个问题是它的6位数价格。费用高昂的部分原因是治疗必须使用每个病人自己的细胞单独进行生产。一些公司正在开发简化生产流程的“现成”版本的CAR-T疗法（T细胞来源于捐赠者，而不是患者自己）。Celyad和法国生物技术公司Cellectis是首次使用这些“现成”细胞进行临床试验的公司。

　　这些新一代改良的CAR-T细胞治疗是有希望的。不过，它们仍处于临床试验的早期阶段，离上市还有一段路要走。

　　基因编辑

　　CRISPR/Cas9改变了基因编辑领域，使DNA序列的高精度修改变得更加简单和快速。这项技术最早的医学应用之一可能是在癌症上。

　　中国的科学家们正在研究使用CRISPR基因编辑技术从免疫T细胞中敲除一种编码PD-1蛋白（被肿瘤细胞用来逃避免疫攻击）的基因。另一项采用类似方法的实验目前正在美国进行。

　　此外，CRISPR技术也可以用于改善CAR-T疗法。

　　瑞士生物制药公司CRISPR Therapeutics的首席执行官Sam Kulkarni说：“使用CRISPR/Cas9进行基因编辑的精确性和效率使我们能够快速创造出新的CAR-T细胞疗法，新产品与当前的CAR-T产品相比具有明显的优势。”

　　他相信CRISPR/Cas9在创造来源于捐赠者的“现成”CAR-T细胞治疗方面是有潜力的。“我们对供体T细胞做了两次编辑。第一次编辑改变了健康供体T细胞的遗传学，因此它们被编程为只攻击癌细胞，而不是不加选择地攻击病人所有细胞（包括健康细胞）。第二次编辑使供体T细胞被掩护起来，这样它们在患者体内不会被作为异物清除，从而可以提供更持久的作用。” Kulkarni解释道。

　　使用CRISPR/Cas9基因编辑的异基因CAR-T疗法有可能改变癌症治疗的方式。这是一种可规模化生产的方法，与传统的自体CAR-T治疗相比，它能以更快的速度和更高的效率为患者提供及时挽救生命的治疗。

　　不过，这项技术仍处于早期阶段，且目前关于CRISPR在人体使用的整体效果尚未完全了解。但如果这些问题得到成功解决，该技术用于癌症治疗的潜力是很大的。

　　微生物疗法

　　在过去的十年里，研究人员发现，人类微生物群（生活在我们体内的微生物集合）在我们健康的许多方面发挥着重要作用，包括癌症。

　　“微生物组分在抑制炎症性疾病中过度活跃的免疫系统和增强癌症中被抑制的免疫系统方面都发挥了作用，”法国生物制药公司Enterome的CSO Christophe Bonny解释说：“我们的新疗法是基于对免疫系统和肠道微生物之间相互作用的认识。我们知道肿瘤细胞通常逃避免疫系统检测，而微生物群中有一些肽能模拟肿瘤表面抗原，这可以用来让免疫系统再次‘看’到肿瘤。”

　　Enterome已经基于这些肿瘤模拟分子研制出了一种癌症疫苗，其目的是重新激活免疫系统，使肿瘤对其他形式的癌症治疗是“可见”的。已有的证据显示，这种疫苗可诱导对抗肿瘤的强烈免疫反应。

　　值得注意的是，Enterome的目标是将这项技术与免疫检查点抑制剂结合起来。他们已经证明，两项技术联合使用具有协同作用。

　　走向光明的未来

　　多方面的进展正日益使癌症成为一种更易控制的疾病。有了更多的选择，病人将能够得到针对他们需要的治疗。“今天的一切都变得越来越个性化，”Marett说：“在癌症治疗的进程中，随着测序成本的不断下降，有关肿瘤的基因组信息变得越来越易得。可以预期的是，未来我们将根据患者的基因组特征进行更精确的治疗。”

　　他认为，这将对药物制造商在癌症方向的运营方式产生深刻的影响。他们不再生产现成的药片而是为患者提供特定的治疗。随着治疗作为服务而不是产品提供，药物制造商和患者之间的关系将发生变化，变得更加密切。

　　这些抗癌的新技术大多还需要在临床试验中证明其价值，即使是在最好的情况下，等到它们可用也需要几年的时间。然而，值得肯定的是，我们正朝着癌症治疗个性化和战胜疾病的机会比以往任何时候都高的方向前进。