近几年来，癌症免疫治疗领域出现的两个里程碑式的进展：嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）和免疫核查点信号阻断抗体PD-1/PD-L1的创新和临床应用，使癌症免疫治疗真正走上了台面，成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后又一种癌症治疗方法，并有希望成为癌症治疗的最重要手段。

治疗性癌症疫苗领域经过百年的积淀，也紧跟获得了重要进展。个体化新生抗原（neoantigen）癌症疫苗的开发和应用，成为癌症免疫治疗的又一条新途径。

癌症疫苗可以设计为针对肿瘤相关抗原（TAA）、肿瘤种系抗原、病毒相关抗原或肿瘤特异性抗原（TSA），这些抗原也被称为新生抗原。

新抗原是仅在癌细胞上发现的蛋白质片段。由于它们的独特性质，靶向它们可以让患者的免疫系统发现并攻击癌细胞，而不是攻击健康细胞。癌细胞难以追踪，因为它们具有不断适应不同环境的神奇能力。而新抗原提供了一种新的、复杂的方法来追踪这些癌细胞。

新抗原有两种亚型：

共享新抗原，这不是个体或肿瘤类型所特有的，两个不同的人也可能拥有相同的新抗原。

个性化新抗原，对个体肿瘤具有高度特异性。

由于某些癌症的高突变率，导致产生更多的新抗原。但这实际上是可取的，因为更多的新抗原意味着更多的免疫系统追踪目标。

这种情况发生在黑色素瘤（皮肤癌）和肺癌等癌症上，这就是探索使用新抗原疫苗的新临床试验针对这些癌症的原因。事实上，自2015年以来，使用新抗原疫苗的3项关键临床试验都以黑色素瘤为靶点

新抗原疫苗是如何制备的？

1，首先需要确定肿瘤细胞的基因组序列。鉴定它们产生的所有突变分子并从细胞表面提取出来，这些分子就是特异性抗原，因为它们是新的癌症相关突变的产物，所以被称为新抗原。从理论上讲，注射具有数百万复制新抗原的患者应该能触发免疫系统产生攻击新抗原的T细胞。

2，筛选新抗原。由于疫苗不能装入无限数量的新抗原，比如研究中的一名黑素瘤患者有50种新抗原，另一个人有超过8,000种，因此必须进行筛选，这就像大海捞针一样困难，最终，研究人员确定了20种新抗原。

3，生成的新抗原疫苗再被注射回患者体内，激发T细胞的免疫反应。

新抗原疫苗如何发挥作用？

大多数研究人员使用计算机模拟方法，该方法使用算法预测哪些新抗原将根据患者的肿瘤特征，使免疫系统最有效地发挥作用。

相反，有些人选择离体方法，提取肿瘤细胞并进行实验，以确定哪些新抗原产生哪种效应。

新抗原疫苗是根据病人的具体肿瘤情况进行个性化接种的，虽然不同的公司在开发这些疫苗时会存在一些差异，但制造新抗原疫苗也存在一般步骤：

1、对肿瘤进行活检。从病人身上提取肿瘤样本，进行进一步的实验室测试。这使得研究人员有能力对肿瘤的轮廓做出更详细的推断；

2、进行测序和计算分析。研究人员对肿瘤细胞和正常细胞的外显子组（基因组中最终产生蛋白质的部分）进行测序。这使得研究人员能够在肿瘤细胞中寻找独特的突变，比如插入或删除额外的DNA碱基对；

3、预测并选择特定的新抗原作为靶点。这一步涉及识别患者特定的肿瘤突变，即新抗原。这些新抗原更有可能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击癌细胞。一些公司正在开发它们的数据，以及预测算法，以达到更高的精确度；

4、开发个性化疫苗。基于预测的新抗原能够刺激免疫系统对癌细胞发起攻击，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗；

5、注射新抗原疫苗。开发出疫苗之后，将其注射给病人。

几十年来，科学家一直在积极推动癌症疫苗的研究，目前针对新生抗原癌症疫苗的临床试验已超过30项，多分布在欧洲和美国。

虽然已经有许多公司利用新型技术平台开发相关疗法，但这种靶向肿瘤新生抗原的个性化疫苗在成为主流应之前仍存在巨大挑战。主要体现在以下几方面：

抗原选择困难:

随着基因组测序技术以及MHC表位数据库和预测算法的最新进展，现在鉴定和筛选个体患者的肿瘤新生抗原已成为可能。然而，这些预测算法的可靠性仍然需要提高，测出来的几万个突变，到最后能用的预测的新生抗原只有两位数，再到临床上真正产生免疫反应的抗原可能只有几个或者没有。

另外，大多数现有程序无法考虑影响免疫原性的每个因素，例如蛋白酶体的肽加工、MHC结合稳定性、遗传插入缺失或融合等等。并且，可用于预测MHC II类限制性抗原肽的数据少之又少。

疫苗的制备与递送：

目前，许多方法已经被开发用于制备、配制和递送不同的癌症疫苗，例如，基于全肿瘤细胞裂解物、核苷酸（mRNA/DNA）、蛋白质或肽的疫苗，树突状细胞（DC） 疫苗，病毒载体，生物材料辅助疫苗等。靶向新生抗原的癌症疫苗通常使用mRNA/DNA或合成长肽（SLP）。

然而从生产技术上而言，这类疫苗都需要在GMP条件下生产。尤其对于mRNA/DNA等小核酸疗法，最大的难点就是递送技术，虽然有一些科研单位做基因或者核酸的递送研究，但是开发一种有效递送这些亚单位疫苗以刺激强效抗肿瘤T细胞应答的一般方法并且正常产业化做这方面递送的企业，真的非常稀缺。另外，这种高度个性化的免疫疗法面临的最大挑战是制造周期长。从肿瘤分析到应用的总周转时间为3至6个月（具体取决于目标肿瘤类型和使用的治疗方式），人力成本相当巨大。

由此看来，这种靶向肿瘤新生抗原的个性化疫苗从抗原筛选到疫苗制备，再到疫苗递送至人体，每个环节都存在着巨大的挑战。并且其生产和治疗成本相对来说都非常高昂。